征和二年的巫蛊之祸是汉武帝末年封建统治集团内部发生的重大政治事件。武帝用法严厉，任用的多是严苛残酷的官吏；而太子待人宽厚，经常将一些他认为处罚过重的事从轻发落。太子这样做虽然得百姓之心，但那些执法大臣都不高兴。“卫青薨，臣下无复外家为据，竞欲构太子”。群臣中，为人宽厚的都依附太子。而用法严苛的则都诋毁太子。由于奸邪的臣子大多结党，所以为太子说好话的少，说坏话的多。卫青去世后，那些臣子认为太子不再有母家的靠山，便竞相陷害太子。
巫蛊之祸前，太子已数次被苏文等人陷害。当时人对神怪诅咒之说深信不疑，汉武帝也不例外。有一天中午，他正躺在床上睡觉，忽然梦见几千个手持棍棒的木头人朝他打来，把他给吓醒了。他以为有人在诅咒他，立即派江充去追查。江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人，夜间守祷祝及自称能见到鬼魂的人，又命人事先在一些地方洒上血污，然后对被捕之人进行审讯，将那些染上血污的地方指为他们以邪术害人之处，并施以铁钳烧灼之刑，强迫他们认罪。
于是百姓们相互诬指对方用巫蛊害人；官吏则每每参劾别人为大逆不道。从京师长安、三辅地区到各郡、国，因此而死的先后共有数万人。丞相公孙贺之子公孙敬声，时任太仆，为人骄奢不奉法，擅自动用军费1900万钱，事败后被捕下狱。时值武帝下诏通缉阳陵大侠朱世安，公孙贺为赎儿子之罪，请求皇帝让他追捕，武帝允诺。
公孙贺历经艰辛，将朱世安捕获移送朝廷，其子之罪将以赦免。孰料朱世安怀恨在心，笑曰：“丞相祸及宗矣。南山之竹不足受我辞，斜谷之木不足为我械。”[丞相把祸事引到自己家族里了，终南山的竹子写不尽我要告发的罪状，斜谷里的树木也不够制作被牵连的人所用的桎梏。]
于是他在狱中上书朝廷，声称公孙敬声与武帝女儿阳石公主私通，且在皇帝专用驰道上埋藏木人以诅咒皇帝等事件。武帝大怒，公孙贺父子死狱中，满门抄斩。阳石公主、诸邑公主，卫青之子长平侯卫伉相继被牵连入内，被杀。江充见汉武帝居然可以对自己的亲生女儿下毒手，就更加放心大胆地干起来。他让巫师对汉武帝说：“皇宫里有人诅咒皇上，蛊气很重，若不把那些木头人挖出来，皇上的病就好不了。”
江充带着一大批人到皇宫里来发掘木头人。他们先从跟汉武帝疏远的后宫开始，一直搜查到卫皇后和太子刘据的住室，各处的地面都被纵横翻起，以致太子和皇后连放床的地方都没有了。为了陷害太子刘据，江充趁别人不注意，把事先准备好的木头人拿出来，大肆宣扬说：“在太子宫里挖掘出来的木头人最多，还发现了太子书写的帛书，上面写着诅咒皇上的话。我们应该马上奏明皇上，办他的死罪。”
此时汉武帝在甘泉宫养病，不在长安。太子刘据召问少傅石德，石德说：“丞相公孙贺一家、两位公主、长平侯卫伉都因为巫蛊死了，现在在太子的宫里挖出桐木人，是巫师放置的还是确实有，我们自己是无法解释清楚的，而且皇上在甘泉宫养病，皇后和我们派去的人都被拦住不报，现在根本见不到皇上，甚至连皇上在不在了都不知道，奸臣做出这些事，难道太子忘了秦朝的太子扶苏是怎么死的吗？”
建议太子越权行事，拘捕江充等人及追查他们的阴谋，太子在情急下同意石德所言。征和二年（公元前91年）七月壬午，太子派人假冒使者收捕江充等人。江充助手韩说怀疑使者身份，不肯受诏，被来人杀了。太子派人禀告皇后，又分发武器给侍卫。太子向百官宣布江充谋反，把江充杀了。
当时江充另一助手苏文逃到武帝处，向武帝控诉太子，武帝开始并不相信此说，派使者召太子，但使者不敢到太子那里，回报武帝说“太子反已成，欲斩臣，臣逃归。”武帝大怒，下令丞相刘屈髦率兵平乱。太子来到北军军营南门之外，站在车上，将护北军使者任安召出，颁与符节，命令任安发兵。但任安拜受符节后，却返回营中，闭门不出。太子带人离去，将长安四市的市民约数万人强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到丞相刘屈髦率领的军队，与丞相军激战五日，死者数万人。
长安城有流言说太子谋反，所以人们不敢依附太子，而丞相一边的兵力却不断加强，最终，太子势孤力弱而兵败，唯有逃离长安。守门官田仁放太子逃出长安，丞相刘屈髦要杀田仁，御史大夫暴胜之对丞相说：“司直为朝廷二千石大员，理应先行奏请，怎能擅自斩杀呢！”于是丞相将田仁释放。
汉武帝听说后大发雷霆，将暴胜之逮捕治罪，责问他道：“司直放走谋反的人，丞相杀他，是执行国家的法律，你为什么要擅加阻止？”暴胜之惶恐不安，自杀而死。武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收皇后玺绶，卫子夫选择了自杀。武帝将任安与田仁一同腰斩，太子的众门客一律处死；凡是跟随太子发兵的，一律按谋反罪灭族；各级官吏和兵卒凡非出于本心，而被太子挟迫的，一律放逐到敦煌郡。同时武帝因数人追捕太子等有功而封其为侯。
汉武帝愤怒异常，群臣感到忧虑和恐惧，不知如何是好。壶关三老令孤茂上书汉武帝为太子申冤。他声称太子进则不得见上，退则困于乱臣，独冤结而无告，不忍忿忿之心，起而杀充，恐惧逋逃，子盗父兵，以救难自免耳；臣窃以为无邪心。（太子进则不能面见皇上，退则被乱臣的陷害困扰，独自蒙冤，无处申诉，忍不住忿恨的心情，起而杀死江充，却又害怕皇上降罪，被迫逃亡。太子作为陛下的儿子，盗用父亲的军队，不过是为了救难，使自己免遭别人的陷害罢了，并非有什么险恶的用心。）
太子向东逃到湖县（今河南灵宝西），隐藏在泉鸠里。主人家境贫寒，经常织卖草鞋来奉养太子。太子有一位以前相识的人住在湖县，听说很富有，太子派人去叫他，于是消息泄露。八月辛亥（初八），地方官围捕太子。太子知道自己难以逃脱，便回到屋中自缢而死。主人与搜捕太子的人格斗而死，二位皇孙也一同遇害。
太子有三子一女，史书留名的是史皇孙刘进（即刘询之父），全部因巫蛊之乱而遇害，只留下一位孙子刘病已，后改名刘询，为汉宣帝。久之，巫蛊事多不信。官吏和百姓以巫蛊害人罪相互告发的，经过调查发现多为有不实。上颇知太子惶恐无他意，会高寝郎田千秋上急变，讼太子冤曰：“子弄父兵，罪当笞；天子之子过误杀人，当何罢哉！臣尝梦见一白头翁教臣言。”
于是汉武帝霍然醒悟，立即就任命田千秋为大鸿胪，并下令将江充满门抄斩，将苏文烧死在横桥之上。曾对太子兵刃相加的人也陆续被杀。上怜太子无辜，就派人在湖县修建了一座宫殿，叫作“思子宫”，又造了一座高台，叫作“归来望思之台”，借以寄托他对太子刘据和那两个孙子的思念，天下闻而悲之。
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