将闾等三人也是胡亥的兄弟，最终也被逼自尽。他们三个人比其他兄弟都沉稳，胡亥找不出什么罪名陷害，就关在了宫内。等其他许多的兄弟被杀后，赵高派人逼他们自尽，将闾他们对来人说：“宫廷中的礼节，我们没有任何过错。朝廷规定的礼制，我们也没有违背，听命应对，我们更没有一点过失，为什么说我们不是国家忠臣，却要我们自裁？”来人答道：“我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。”将闾三人相对而泣，最后引剑自刎。在胡亥的众兄弟当中，死得名声好一点的是公子高。他眼看着兄弟姐妹们一个接一个被胡亥迫害致死，知道自己也难逃厄运。但逃走又会连累家人，于是下决心用自己的一死来保全家人的安全。他上书给胡亥，说愿意在骊山为父亲殉葬。胡亥很高兴，又赐给他十万钱。陷害大臣：李斯除了兄弟姐妹，胡亥对其他不听话的文武大臣也不放过。
首先迫害的是蒙恬兄弟俩，开始胡亥想继续用他们兄弟俩，但赵高害怕他们对自己构成威胁，就向胡亥造谣说，秦始皇原来曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅极力阻止，秦始皇这才打消了立他做太子的念头。胡亥却信以为真，不但没有释放蒙恬，还将蒙毅也囚禁在代郡河北省蔚县东北的监狱中。后来，胡亥派使者逼蒙毅自尽，然后又派人到阳周的监狱中逼蒙恬自杀，蒙恬开始不肯，声辩说要见胡亥，请他收回诏命，使者不许，蒙恬见生还无望，只得服毒自尽。对其他的大臣，胡亥在赵高的唆使下，也大开杀戒。右丞相冯去疾和将军冯劫为免遭羞辱而死，选择了自尽。在杀死大臣的同时，赵高将自己的亲信一个个安插进去，他的兄弟赵成做了中车府令，他的女婿做了都城咸阳的县令，都是要职，其他朝中的要职也遍布赵高的党羽。
胡亥只知道自己享乐，对赵高的这些阴谋动作毫无防备，最终死在了赵高之手。湖南益阳兔子山遗址出土秦二世诏书木牍杀了许多朝中的大臣，赵高还不满足，又寻找机会唆使胡亥对地方官吏也下毒手。
四处巡游在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥自称“朕年少，初即位，黔首未集附”，于是效法自己的父亲秦始皇，也巡游天下。南到会稽浙江绍兴，北到碣石河北昌黎北，最后从辽东辽宁辽阳返回咸阳。在巡游途中，赵高阴险地对胡亥说：“陛下这次巡游天下，应该趁机树立自己的威信，把那些不听从的官吏诛杀，这样您才能有至高无上的威信。”
胡亥不问青红皂白，就连连下令诛杀异己，结果弄得大臣们惶恐不安。赵高实际上把年少的胡亥当成了扩张自己权势的工具。胡亥坐上帝王宝座之后，一心想享乐一生，有一次他对赵高说：“人这一生就如白驹过隙，做了皇帝，我想尽心享乐，爱卿你看呢？”这正合赵高心意，从此讨好胡亥享乐，自己更大胆地专权。
有了赵高的支持胡亥还不放心，又向李斯询问如何才能长久地享乐下去。他对李斯说：“我听韩非说过，尧治理天下的时候，房子是茅草做的，饭是野菜做的汤，冬天裹鹿皮御寒，夏天就穿麻衣。到了大禹治水时，奔波东西，劳累得以致大腿掉肉，小腿脱毛，最后客死异乡。做帝王如果都是这样，难道是他们的初衷吗？贫寒的生活大概是那些穷酸的书生们提倡的吧，不是帝王这些贤者所希望的。既然有了天下，那就要拿天下的东西来满足自己的欲望，这才叫富有天下嘛！自己没有一点好处，怎么能有心思治理好天下呢？我就是想这样永远享乐天下，爱卿你看有什么良策？”
李斯惟恐胡亥听从赵高的话，自己失宠，于是写了一篇文章向胡亥献出了独断专权、酷法治民的治国方法。即用督察与治罪的方式来巩固中央集权，镇压百姓的反抗与违法。李斯的策略代表了他的法律观念，后来秦朝的灭亡宣告这种法家思想的历史性破产。对于李斯这个原来的盟友，赵高也没有放过，借胡亥之手除掉了这个对手。
赵高设计使胡亥对李斯不满，然后又找机会向胡亥诬陷了李斯三个罪名：一是李斯原来参与了拥立胡亥即位，但后来总抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。二是李斯的儿子李由做三川郡守，而陈胜作乱经过三川郡时，李由却不积极镇压，因为他和陈胜是邻县的同乡。听说李斯和陈胜他们也通过讯息。三是李斯作为丞相，权利过大，超过了皇帝，但还不满足，似乎有异心。
赵正书中李斯答始皇语一说为改窜李斯狱中上二世书胡亥听了赵高的话，想抓李斯，但又没有真凭实据，就先派人监视李斯。李斯听到消息，就上书揭发赵高的劣迹。胡亥却不肯相信，反而将书信给赵高看。赵高知道和李斯是你死我活的斗争，就进一步地罗织罪名诬陷李斯。胡亥将李斯抓捕，交给赵高负责审理。
赵高自然不肯放过这个难得的机会，对李斯用尽了酷刑，逼李斯认罪。李斯无法忍受酷刑折磨，只得屈打成招。赵高拿着李斯的供词上报胡亥。
最后，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被处以极刑：先是黥面即在脸上刺字，是秦朝的一种侮辱刑，然后劓即割鼻子，也是秦的一种酷刑，砍断左右趾即砍掉左右脚，又腰斩拦腰斩断，最后是醢音海，即剁成肉酱，这在当时是最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死。
李斯的一家也同时被杀。赵高后来也为自己的残忍付出了代价：两年后被子婴诛杀。
胡亥他继续大量征发全国的农夫修造阿房宫和骊山墓地，调发五万士卒来京城咸阳守卫，同时让各地向咸阳供给粮草，而且禁止运粮草的人在路上吃咸阳周围三百里以内的粮食，必须自己带粮食。除了常年的无偿劳役外，农民的赋税负担也日益加重，最终导致了陈胜吴广起义的爆发。
大泽乡起义沉重打击了秦朝政权，揭开了秦末农民大起义的序幕，是中国历史上第一次大规模的平民起义。
秦二世元年秋，秦朝廷征发闾左贫民屯戍渔阳，陈胜、吴广等900余名戍卒被征发前往渔阳戍边，途中在蕲县大泽乡为大雨所阻，不能如期到达目的地，根据秦朝法律，过期要斩首。情急之下，陈胜吴广领导戍卒，杀死押解戍卒的将尉，发动兵变，口号是“王侯将相，宁有种乎”。
起义军推举陈胜为将军，吴广为都尉，连克大泽乡和蕲县，并在陈县建立张楚政权，各地纷纷响应。大泽乡起义因为陈胜得势后骄傲，加上秦将章邯率秦军镇压而失利。但二世胡亥根本不相信，只喜欢听天下太平的好话。在一次讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵当然也就没什么必要了。
叔孙通了解胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”
胡亥听了，满心欢喜，直夸叔孙通说得好，然后他又问其他人，有的说陈胜是“盗贼”，有的则说是“造反”。说“盗贼”的没有事，说“造反”的就治罪，因为说“造反”等于说天下大乱。
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